Su primera obra relevante fue Coños (1994), siguiendo el modelo de Senos, de Gómez de la Serna, promocionado por otros reconocidos famosos como Francisco Umbral o Arturo Pérez-Reverte.
Al año siguiente, De Prada publicó El silencio del patinador, colección de doce relatos breves coincidentes en el uso de la primera persona narrativa; el último de ellos sería el germen de su primera novela, Las máscaras del héroe (1996), que recrea la bohemia española desde comienzos del siglo xx hasta la guerra civil, y toma como referentes documentales obras como La novela de un literato, de Rafael Cansinos Assens, y la Automoribundia de Ramón Gómez de la Serna. Desfila por sus páginas la nómina casi completa de los escritores españoles del período anterior a la guerra civil. Con ella Juan Manuel de Prada obtuvo gran acogida crítica en Francia: «Un nuevo Grande de España» (Frédéric Vitoux, Le Nouvel Observateur). Su segunda novela, La tempestad (1997), de trama detectivesca, fue galardonada con el Premio Planeta, que llegó a ser adaptada al cine en una versión rechazada por el autor.
En 1998, la revista The New Yorker lo seleccionó como uno de los seis escritores menores de treinta y cinco años más importantes de Europa, junto a los alemanes Marcel Beyer e Ingo Schulze, la francesa Marie Darrieussecq, el británico Lawrence Norfolk y el ruso Víktor Pelevin.
Escribe luego la novela Las esquinas del aire, sobre la figura de Ana María Martínez Sagi, y la colección de ensayos Desgarrados y excéntricos que junto con Las máscaras del héroe forma su «trilogía del fracaso». De 2003 es La vida invisible, que obtuvo el Premio Primavera de Novela y el Nacional de Narrativa; y de 2007 El séptimo velo, Premio Biblioteca Breve.
En 2009 publicó La nueva tiranía, colección de artículos contra el ‘Matrix progre’,y un año después Nadando contra corriente, recopilación de artículos sobre la literatura y cine. En 2012 apareció Me hallará la muerte, finalista del Premio de la Crítica de Castilla y León al año siguiente. En 2014 publicó Morir bajo tu cielo, a partir de un guion para cine malogrado, que iba a dirigir José Luis Garci, De 2015 es Dinero, demogresca y otros podemonios. En 2016 y 2019 publica “Mirlo blanco, cisne negro” y “Lucía en la noche” respectivamente, ambos publicados en la Editorial Espasa.
En otoño de 2020 publica una recopilación de las columnas que realiza este año en el “Diario ABC” relacionadas con la crisis del coronavirus: “Cartas del sobrino a su diablo”, publicada en “Homo Legens”, en las que establece una clara referencia con la obra Cartas del diablo a su sobrino de C. S. Lewis.